USBメモリは、その原理あるいは性質上、情報を長期に渡って保存したり、書き換え頻度の高い用途での使用には適さない記録媒体である。
データの記録に使われているフラッシュメモリはその原理上、書き込みや消去を行った際に絶縁体となる酸化膜を電子が貫通しその酸化膜を劣化させるので、使用回数に制限がある。
そのためいずれ寿命を迎え正常に読み書きできなくなる（フラッシュメモリの記事も参照）。
フラッシュメモリの書き換え上限回数は、高いものでもハードディスクには大きく劣る。
データ記録用のフラッシュメモリを含め、製品そのものが電子部品の集合体（精密機器）であることから電気的な要因（異常な高電圧がかかった場合、静電気または落雷の影響、水没など）により容易に故障し、保存した情報も破壊される場合がある。たとえフラッシュメモリそのものは故障していない場合であっても、その他の実装装置が故障すれば使用不能に陥ってしまう。
また、小型ゆえに基板のパターンも細かいものが多く、故障した部品を交換するのも（不可能ではないが）難しい。
現状使用されているファイルシステムはFAT32であるが、FAT32は1ファイルの最大容量が4GBに制限される。
空き容量があっても4GB以上のサイズを持つ大きなファイルは書き込めない。
exFATを利用することで16EBまで可能になるが、Windows環境でしか利用できない。
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